澳洲几十年无新药上市，比肺癌还难治，这一恶性肿

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有需要才有必要。也因此，药物的研发创新应将临床需求作为核心，以临床价值为导向。

以临床价值为导向的药物研发与创新也是国家药监局药品审评审批改革的一项重要内容。并且，自2015年药品审评审批改革展开以后，今年7月，国家药监局药审中心（CDE）正式发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》（下称《指导原则》），将有关内容与精神首次以文件的形式予以呈现。

据了解，在不少疾病领域，新药研发与临床需求不够匹配的现象仍比较普遍，可用的药物不一定是临床最缺，而临床急需的药物又往往得不到满足，脑胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）便是其中之一。

目前，治疗GBM的一线治疗药物只有替莫唑胺一种，对于耐药或复发的患者常出现无药可治的困境，而这也是一个世界医学难题。

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现状

脑胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，也是恶性程度最高的脑肿瘤之一，每年新发病例约为4/10万，具有高复发率、高致残率、高病死率的特征，给社会和家庭造成巨大负担，是我国重点防治的常见肿瘤之一。

然而，在过去几十年中，胶质母细胞瘤的可用药物却极为有限，自1999年美国FDA批准替莫唑胺（TMZ，GBM一线化疗药物）上市和2009年批准贝伐单抗用于复发胶质母细胞瘤患者后，再无其他突破性新药问世。

并且，这些治疗药物对提升患者的整体生存率并不显著。胶质母细胞瘤患者的中位生存期一般在15个月左右，5年生存率则低于5%，尚不及被称为“癌中之王”的肺癌5年生存率的1/3，预后极差。

以替莫唑胺为例，其只能延长患者中位生存期2.5个月；而贝伐单抗作为第一个通过Ⅲ期临床试验并写入指南的用于复发性GBM的靶向药物，仅能延长病人无进展生存期（PFS），而未能延长总生存期（OS）。

“中国卫健委《胶质瘤诊疗规范》和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的新诊断GBM治疗方案中，第一推荐的方案都是临床试验。这说明全球神经肿瘤专家对现有的治疗（方案）完全不满意，因此把希望寄托在临床试验上。十几年来，虽然（脑胶质瘤）手术、放疗水平都提高了，化疗也在改善，但患者的生存期一直没有改变。”在近期举办的“第六届中国医药创新与投资大会”间隙，首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心主任李文斌告诉华尔街见闻。

据李文斌教授介绍，按照NCCN指南推荐，胶母细胞瘤初次治疗的标准方案是以手术、放疗和化疗为基础的联合疗法，即Stupp方案（最大程度安全切除+替莫唑胺同步放疗及辅助化疗）。

“但几乎100%的GBM患者最终难逃复发和进展。即使手术切除很干净，到肿瘤复发的平均时间通常只有7个月左右，而且进展后缺乏有效的治疗方法。因此，复发性脑胶质瘤是目前临床研究的一个重要对象。”李文斌教授表示。

据悉，治疗复发胶母细胞瘤患者首先应选择可以入组的各种临床试验治疗，但如果没有一个很好的入组选择，则一部分患者可以再次进行手术；一部分患者可考虑再次放疗；还有一些患者也可以继续选择替莫唑胺进行化疗（MGMT启动子驱甲基化阳性患者）。

另外，贝伐珠单抗的使用也能使一部分患者受益，目前临床比较推崇的是放射外科加上贝伐珠单抗这种治疗方式；其他新型治疗手段如TTF（肿瘤治疗电场）则可以用于情况较好的复发患者。

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进展

由于大脑具备血脑屏障，药物很难在脑中达到能够杀灭肿瘤细胞的浓度，因此脑胶质瘤的治疗药物并不容易开发。但尽管如此，随着国家鼓励支持新药研发，近些年已经有越来越多的人开始将眼光投向这个还存在着较大未被满足需求的治疗领域。

据李文斌教授透露，目前其所在的首都医科大学附属北京天坛医院就牵头了十多项相关的临床研究，并且其中大多还是国产原创新药。

另一个值得关注的现象是，在针对恶性脑胶质瘤的临床研究上，一些小分子天然药物似乎已经先行一步。

其中，由南开大学化学学院陈悦教授研发的抗脑胶质瘤新药ACT001以小白菊内酯为制备原料。小白菊内酯最早从传统草药小白菊中提取。但是，它在小白菊中含量极低，而陈悦课题组通过大量探索，最终发现我国特有植物辛夷（山玉兰）的根皮中小白菊内酯含量高达9.6%，实际提取率稳定在5%~6%。通过半合成手段，该团队对小白菊内酯进行了化学结构改进，获得DMAMCL（即ACT001）。

目前，ACT001正在中国、澳洲和美国开展临床试验。在今年6月召开的ASCO学术会议上，这款新药公布了部分临床试验结果，初步证明其安全有效，其中一例复发脑胶质母细胞瘤（GBM）患者单药治疗超50个月，维持完全缓解状态超27个月。

此外，在此次苏州创投大会的临床数据全球首发专场，李文斌教授亦介绍了注射用绿原酸治疗复发胶质母细胞肿瘤的I/II期临床的进展。和ACT001一样，注射用绿原酸也是天然植物提取单体，其原料药以杜仲叶为原药材，经提取、分离纯化制备而成。

注射用绿原酸II期临床设计选择与洛莫司汀（CCNU）进行头对头比较，入组患者均是复发胶质母细胞瘤患者。李文斌教授展示的数据显示，截至2021年9月中，接受绿原酸针剂注射治疗的患者中位OS已经达到9.5个月，相比对照组延长了超过3个月的中位OS（对照组中位OS为6.2个月）。

“治疗复发胶质母细胞瘤患者，一般来说延长超过2个月的中位生存期就已经是比较大的突破，替莫唑胺也只能延长患者中位生存期2.5个月。”李文斌教授表示。

据其称，注射用绿原酸II期临床计划入组200例患者，截至目前已完成入组100多例，预计2022年春节前后可以完成所有患者的入组。“完成II期临床研究以后，我们希望能申请有条件批准上市。”李文斌教授告诉华尔街见闻。

在晚期胶质母细胞瘤的治疗上，肿瘤电场治疗同样备受关注。Optune是全球首个及唯一一个经美国FDA批准上市的肿瘤电场治疗产品，2018年9月，再鼎医药获得Novocure公司独家授权，负责该技术在大中华区的开发及上市。

2020年5月，国家药监局正式批准Optune（商品名：爱普盾）的上市申请，与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者，以及作为单一疗法用于复发胶质母细胞瘤患者的治疗。

从公开信息看，目前国内也有开展电场治疗脑胶质瘤的临床研究，相关治疗系统同样系国产自主研发。

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