澳洲全球最大药企辉瑞170年历史：带给人类的不仅仅是伟哥和可口可乐（图）

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新冠口服药Paxlovid最近让辉瑞登上了热搜。

世界最大的制药公司不仅是伟哥的发明者，更是青霉素量产的功臣，为可口可乐的发展奠定了基础.

辉瑞与BioNTech联合研发的新冠mRNA疫苗Comirnaty 2021年销售额将达369亿美元，创下首年销售额药品销量，也助力辉瑞制药业务在2021年重回全球第一。

辉瑞的历史是现代制药行业的缩影，并且这也反映了当今大型药企面临的关键问题。

本文首发于2019年2月24日，今天一起来看看辉瑞的身家吧。

辉瑞公司拥有170年的历史，是全球处方药销售额最大的制药公司。辉瑞堪称现代医药行业的缩影：坚定投入药物研究，忧心经营多元化，用并购弥补短期科研，“做大做强”获得更多收入支持研发发展。

但现在，整个医药行业开始面临一个新的问题：德勤2018年12月的研究显示，自2010年以来，生物制药企业的研发回报率在2018年，前12家药企的回报率降至仅1.9%。

研发回报率可能进一步下降，过去依赖专利保护期的商业模式越来越难以支撑庞大费用。临床研究的不确定性一直存在，也是这个行业区别于其他领域的一个特殊之处，但这并不是造成如今药企困境的主要原因。

参考近年小药企的成功经验，似乎药企不再适合注重“规模”。扩大规模对研发的贡献并不明显，但带来了更大的维护压力；更专业和更小的公司比大公司在生产率方面更有效率。

70年前，辉瑞做出重要决定，自营土霉素，坐上了制药行业的头把交椅。现在，“大建大”的传统观念越来越难以维持。全球最大的制药公司辉瑞，现在需要引领制药行业实现重要转机。

来源：德勤

19 世纪：入门

1849 年，两位年仅二十多岁的德裔美国移民查尔斯·辉瑞 (Charles Pfizer) 和查尔斯·埃尔哈特 (Charles Erhart) 创立了辉瑞公司。

Charles Pfizer 和 Charles Erhart 是堂兄弟，他们向 Charles Pfizer 的父亲借了 2,500 美元。辉瑞公司最初位于纽约布鲁克林的一栋两层红砖房内。

Charles Erhart（左）和 Charles Pfizer，以及红砖房，来源：辉瑞优质化学品。当时的美国人正饱受肠道寄生虫之苦，驱虫药桑托念虽然有效，但味道很苦。糖果商 Charles Erhart 通过将其与杏仁太妃糖混合成功地改造了 Sandonian。新的善导年一炮走红，辉瑞的发展轨迹也由此确定。

不久之后，1861 年，美国内战爆发。战争既需要军火也需要药品，辉瑞公司抓住机会向北方军队提供酒石酸、碘、吗啡和氯仿等产品（其中一些药物还用于摄影以记录内战场景）。 1868 年，辉瑞公司的收入比战前翻了一番，并大幅扩大了生产线。

1891 年，Charles Erhart 去世； 1906 年，查尔斯·辉瑞公司也去世了。辉瑞当时约有 200 名员工。

柠檬酸、维生素到青霉素

辉瑞虽然它在19世纪保持了稳定的扩张，但并没有取得突破性的进展。拐点是由发酵技术促成的，它不仅让辉瑞成功地量产了对饮料行业至关重要的柠檬酸，也为辉瑞的抗生素生产奠定了基石。

辉瑞在其布鲁克林工厂发酵柠檬酸，来源：辉瑞

1880年，辉瑞已经随着可口可乐、百事可乐和 Dr. Pepper 等新饮料的流行，对柠檬酸的需求激增，这家公司是该国领先的柠檬酸制造商。但当时，辉瑞需要从意大利进口生产柠檬酸的原料——青柠。但第一次世界大战的爆发严重限制了原材料的供应。

这一改变来自食品化学家 James Currie。医生最初希望通过发酵技术生产Roquefort蓝霉奶酪，但没有成功；他开始研究发酵法生产草酸，但也没有成功。然而，在研究生产草酸的过程中，一个副产品引起了他的注意：柠檬酸。

詹姆斯·柯里 (James Currie) 与辉瑞公司接洽并发现了这种副产品。据他介绍，1917年，约翰·安德森在会见时任辉瑞公司董事会主席的约翰·安德森时，向他介绍了辉瑞公司的另一位高管，并说：“我认为柯里博士有一些有趣的东西。”

James Currie，来源：美国化学学会

James Currie 和一位 16 岁的助手 Jasper Kane 一起进入辉瑞，并被1919年发现将糖转化为柠檬酸（SUCIAC）的方法。 1919 年至 1920 年间，柠檬酸的价格从每磅 1.25 美元跌至每磅 20 美分。柠檬酸的产量突飞猛进，生产不再依赖柠檬等水果。这为日后饮料行业的兴起奠定了基础。

发酵生产柠檬酸的技术虽然没有申请专利，但属于辉瑞公司的企业机密。柠檬酸迅速成为辉瑞的旗舰产品，推动了未来十年的增长。 1929年，辉瑞公司几乎垄断了市场上所有柠檬酸的生产，规模高达1000万磅。

1936年，辉瑞公司推出发酵技术生产的维生素C，1938年扩大为维生素B2，战后生产B12。这些都是当时新兴的化学品，辉瑞因此成为维生素产品的领先供应商。

辉瑞在发酵技术方面的丰富经验，也让该公司在青霉素生产方面占据优势。 1928年，英国科学家弗莱明幸运地发现了青霉素。这是20世纪最重要的药物，但由于难以分化纯化，青霉素一直没有受到重视。

二战期间，英国伤亡惨重，英国政府向美国求助，希望共同探索大规模生产青霉素的途径。考虑到辉瑞之前大量生产柠檬酸的经验，1941年美国和英国政府接洽辉瑞，默克、赫铂和百时美施贵宝也参与了青霉素的生产研究。

1944年，成功实现了青霉素的大规模量产。当时一天的产量经常超过1943年全年的产量，辉瑞公司成为发酵生产青霉素的龙头企业。到1945年，辉瑞的青霉素产量已超过世界产量的一半。二战期间，辉瑞公司为盟军提供了大量的青霉素。诺曼底战役期间，盟军携带的青霉素90%来自辉瑞公司。

二战期间宣传青霉素的杂志图，来自网络

一个重要的决定
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利用青霉素生产经验，辉瑞进一步生产了其他抗生素。 1949年，辉瑞公司的科学家在尝试了数万份土壤样本后，终于在美国中西部的土壤中发现了一种能有效对抗多种致命细菌的物质，这就是土霉素。

辉瑞当时做出了一个重要的决定。 “我们会自己卖土霉素，如果有必要，我们会进军医药行业。”时任辉瑞公司总裁的约翰·史密斯对他的继任者约翰·麦肯说。这个决定面临很多风险。以前帮助辉瑞销售产品的公司将成为辉瑞的竞争对手。

但最终的结果证明这是一个成功的决定。土霉素让辉瑞成功“点土成金”。 1950年，辉瑞公司的总销售额达到6000万美元，土霉素在不到6个月的时间内就获得了FDA的批准，并在两年内贡献了42%的收入。

土霉素是辉瑞公司自主发现的第一个抗生素，它也标志着辉瑞公司从一家精细化工公司逐步过渡到今天的制药公司辉瑞。 1953 年，辉瑞的销售人员已增至 1,300 人。

1954年，四环素问世，手握两大关键抗生素的辉瑞决定进军欧洲。对于一家美国小公司来说，海外扩张也是一个冒险之举，但其他市场的吸引力加强了辉瑞的扩张。张信义。 1957年，辉瑞在英国的实验室正式启动。这个实验室在晚年为辉瑞贡献了许多重要的药物，包括伟哥和降压药诺华（Norvasc，苯磺酸氨氯地平片）。

1958 年，辉瑞公司推出了第一种非抗生素小分子药物 Diabinese，用于治疗糖尿病。该药半衰期更长，给药更方便，上市后也取得了商业上的成功。

战略变革

在 1960 年代，它是制药公司多元化的时代。与其他制药公司一样，辉瑞也对其作为一家制药公司的前景感到担忧。在持续推进药物研发的同时，另一方面，业务多元化，推出了包括剃须膏、护手霜、化妆品在内的近30项非医药业务。那是辉瑞历史上多元化程度最高的时期。从药品到香水，从精油到宠物用品，辉瑞的产品线琳琅满目。

多元化让辉瑞实现了看似不可能实现的“5X5”目标，即到1965年，销售额达到5亿美元。

辉瑞1970年代的Skinny Dip香水，来源网络

从长远来看，多元化带来的增长仍对制药有利企业的研发创新意义重大。那些年的纯制药公司，大部分最终都被竞争对手收购了（默克除外）。然而，多元化的另一个直接结果是，到 20 世纪 70 年代，制药公司的研发支出大幅减少。

辉瑞此时迎来一位重要负责人。当时，新上任的辉瑞CEO爱德华普拉特大力支持研发，在他担任辉瑞CEO的20年间，辉瑞正式从一家多元化的制造公司转型为一家以研究为主的制药公司。

Edward Pratt 将研发预算从销售额的 5% 增加到 15-20%。从 1970 年代到 90 年代，辉瑞公司的收入从 10 亿美元增长到 70 亿美元，但其研发预算从 1971 年的 800 万美元增加到 1981 年的 1.79 亿美元，然后再到 1991 年的 7.57 亿美元。

正因为如此，辉瑞公司的研究团队在 1980 年代和 90 年代的工作效率极高。 1982年，辉瑞公司推出了消炎药Feldene（Piropcon），这是辉瑞公司的第一个产品，销售额达到10亿美元，也是当时全球销量最高的处方消炎药。 1992年上市的降压药诺华，1999年全球销量超过30亿美元。

要说辉瑞的爆款，就不能不说伟哥，它的问世20世纪末的1998年——大家耳熟能详的小蓝片。 20 多年来，伟哥一直是辉瑞公司稳定的收入来源。伟哥的诞生也是一个意外——它的活性成分西地那非最初是为心血管疾病设计的，可以缓解高血压和心绞痛。

“小蓝片”因外形而得名，来源：视觉中国

西地那非对心血管扩张的作用不太明显，辉瑞已经打算弃药了。但在 20 世纪 90 年代的临床试验中，在男性测试者身上意外发现了有趣的副作用。研究人员发现，临床试验参与者在收到试验药物后不愿意交出剩余的药物。

护士发现很多男性受试者在接受护士检查时都是趴着的，细心的护士反映了这一点，说男性勃起很尴尬.西地那非释放一氧化氮并扩张血管，但它对另一部分更有效。 1998年3月27日，FDA批准伟哥上市，第一个口服壮阳药名声大噪。

伟哥是当时上市后增长最快的处方药。 1998年4月，超过20万医生为300万患者开出超过700万张处方，涉及伟哥产品多达5000万种。到1998年底，伟哥已在40个国家落地，辉瑞当年的收入达到232亿美元。

而就在伟哥之后，辉瑞也走上了一条与以往略有不同的运营路径——用并购来换取畅销药。

规模优先

辉瑞迅速进入A状态规模胜过一切。 2000 年，辉瑞公司斥资 900 亿美元收购了华纳兰伯特，这是当时最大的收购案之一。通过这笔交易，辉瑞将包括降脂药物立普妥（Lipitor）它是制药行业最畅销的处方药之一，也是医学史上第一个销售额超过 100 亿美元的药物。

当时，辉瑞的股价因此而低迷。有批评人士认为，辉瑞在立普妥的加持下失去了研发动力。事实上，这也是辉瑞在缺乏重磅药物产出后选择的发展路径。尤其是进入21世纪初，FDA批准的新药数量急剧下降，大型药企不得不想方设法渡过难关。

数据来源：FDA

2003年，辉瑞公司以600亿美元的价格收购了法玛西亚公司。完成对法玛西亚的收购后，辉瑞的市场份额上升至11%，比排名第二的葛兰素史克高出50%（葛兰素史克的市场份额仅为7%）。 2004年，辉瑞被纳入道琼斯工业平均指数。

辉瑞看中了Pharmacia的关节炎药Celebrex，但Celebrex并没有成为第二个立普妥。 2004 年，辉瑞公司宣布高剂量的西乐葆可能会增加心脏病发作和中风的风险。

在两次大规模并购后，时任辉瑞CEO仍表示并购不是辉瑞的主要战略，公司希望实现它通过投资于研发和合作而增加。事实上，辉瑞的研发投入在收入扩张后仍在快速增长。 2000年研发费用占营业收入的16.8%。然而，大量的投入并没有换来等额的回报。 21世纪初，辉瑞的平均每项专利研发支出远高于默克、礼来等同行。

2009年，辉瑞以680亿美元收购惠氏，巩固了辉瑞的头把交椅。伟哥的专利已经过期，而辉瑞最畅销的药物是Prevnar 13，这是一种最初由惠氏公司研发的肺炎疫苗。它也是世界上最畅销的疫苗，辉瑞在2009年收购惠氏时获得了它。

Prevnar 13的专利要到2026年才到期，辉瑞还在用了7年时间才稳住这个铁饭碗。此前，Prevnar 13的价格每年上涨5-8%，2010-2017年涨幅超过50%。

进入第二个十年进入21世纪，辉瑞依然走在并购之路上。不过，除了收购惠氏之后的两年，辉瑞过去15年的营收水平基本稳定在500亿美元左右。 ——这也是整个医药行业的真实写照。

数据来源：辉瑞

2015年，辉瑞以170亿美元收购赫升瑞。公司主营业务为无菌注射仿制药和生物仿制药。在辉瑞现有仿制药的基础上，赫升瑞帮助扩大了辉瑞在仿制药市场的份额。

2016年8月，辉瑞公司击败多家竞购公司，以140亿美元现金收购美国抗癌药生产商Medivation，使辉瑞公司在业内处于领先地位。肿瘤领域一举成名。领先地位。

不过，辉瑞有两次较大的并购并没有如愿以偿：2014年希望以1180亿美元收购阿斯利康，但后者认为报价太低； 2016年曾希望以1600亿美元收购Allergan（保妥适生产商），但最终因美国财政部规定通过并购抑制税收倒置交易而取消。

迈向未来：艰难的大象困境

大象难跳舞，辉瑞也不例外。伟哥诞生后，辉瑞的新药研发再也无法重现昔日的成功，如今更是面临着不能迷失的困境。这或许是辉瑞在21世纪专注于扩张的原因之一——当研发遇到瓶颈时，只能通过并购获得相对优势。

从药企的角度来看，做大的逻辑是成立的：随着收入的上升，相应的研发支出也会上升，企业将因此有可能开发出更多的新药。 2018年世界500强企业中，只有11家药企，但其销售规模优势远高于排在后面的中小药企。

数据来源：《财富》杂志

15-20%的研发支出比例是医药行业普遍水平但是，尽管大多数公司的研发支出很高，而且每年批准的新分子实体药物（NME）数量也差不多。在研发很少的时代，全球制药业在 2010 年崭露头角。研发经费减少。

辉瑞公司更大幅度地削减了研发费用。 2013年，公司研发费用/收入比降至13%以下。

此后，尽管FDA批准的新药数量再次开始上升，但不包括行业的“大象”。 2010年以来，生物制药企业的研发回报率一直在下降。 2018年，前12家药企的回报率降至仅1.9%。

德勤的研究发现，更专业的小型公司比大公司表现更好。他们面向特定的目标客户，需求明确，研发成本也较低。然而，大公司有更多的基础设施需要维护，却面临着更大的“研发危机”，需要想办法提高效率。

这也是整个医药行业的困境：科研是这个行业的立身之本，但研发危机需要合理的商业模式来拯救。监管机构对新药越来越谨慎，但目前药企普遍依赖专利保护期，研发遇到瓶颈。老药专利不断到期，新药不能及时补充，成本上升，行业前景进一步黯淡。

药企要善用研发资金，提高生产力，仍有许多可能的途径。例如，将实验过程自动化以降低人力成本，引入深度学习技术以帮助提高成功率，建立类似于开源社区的研发社区（这意味着争取专利保护的模式将成为过去的事情）。或者剥离整个研发链条，将早期试水、中后期临床试验和销售分开，成为各司其职的小而高效的组织。

如今的制药行业仍然相当保守。规模化的优势不再那么明显，更多的创新正在被抑制。随着规模溢价越来越低，需要像辉瑞这样的“大象”来引领行业进行必要的“翻身”。

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