澳洲解码Paxlovid：没有神药，只有药神（组图）

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大家都已经知道的事情：新冠明星药物帕罗维德（Paxlovid），将被排除在2022医保谈判之外。作为全球首个获得 FDA 批准的 COVID-19 口服药物，帕洛维特自诞生以来就从未离开过媒体的聚光灯。辉瑞还乐观地预测，该药物有望在2022年为辉瑞带来220亿美元的收入[1]。

不过，你可能很好奇，这种药物是如何研发出来的？做起来难吗？高价的背后，成本是多少？还有哪些同类药物值得期待？

在国科硬科技2022年4月25日的推送中，我们已经对这些问题进行了解答。供应链及监管信息更新至2023年1月6日，与读者分享。

李拓，杨静宜|作者李拓|编辑 国科硬科技|策划

帕克斯洛维德（Paxlovid）的故事可能还挺长，先从猫说起吧。

治疗猫病的“路线问题”

猫传染性腹膜炎（feline infective peritonitis），由冠状病毒FIPV（feline infective peritonitis virus）引起，曾经是猫的不治之症。本世纪初，人们开始研究使用代号为GC376的药物来治疗该病。

GC376是一种3CL蛋白酶抑制剂（3CL pro），其作用原理是：通过抑制冠状病毒的3CL蛋白酶（3C-like protease），从而抑制病毒蛋白的形成，最终导致病毒合成和复制失败。

2018年，动物保护公司Anivive接待了来自堪萨斯州立大学动物学院的两名研究人员张景宇（장경옥/Kyeong-Ok Chang）、金允珍（ 김윤정/Yunjeong Kim) 购买了全球商业开发专利。 [3]

然而，GC376的商业化之路并不平坦。 2015年的一项试验结果显示，注射GC376后，参与试验的20只猫中只有7只存活下来[4]； 2020年的一项研究表明，GC376也需要与阿莫地喹联合使用[5]。这意味着GC376对FIP的实际治疗效果一般。

因此，GC376很快让位于GS441524（俗称GS441）。

GS441是一种核酸类似物，其原理是抑制“RNA依赖性RNA聚合酶”（RdRp），其代谢产物可以竞争性地使病毒RNA复制错误，进而阻止病毒复制，简称RdRp抑制剂，治疗FIP效果较好。 [6][7]

虽然GS441的发明者Gilead在2018年3月申请了治疗FIP的专利（2020年6月月度公告，专利number US 20180296584 A1) [8]，但认为该药更适合治疗埃博拉病毒和人类冠状病毒感染，故又申请该药治疗丝状病毒感染（专利号US 20180311263 A1） [ 9 ] 和冠状病毒感染的专利（专利号US 20170071964 A1）[ 10 ]。不过，吉利德至今未将GS441作为兽药进行生产和销售。于是，这种猫腹传毒的“神药”至今仍是猫主子们“黑市”上的抢手货。 [11]

这两款爱猫人类治疗FIP的药物也代表了对抗冠状病毒的两条技术路线：一种是3CL蛋白抑制剂（GC376） ，另一种是核酸抑制剂，RdRp 抑制剂 (GS441)。新冠疫情爆发后，人们也从这两条技术路线中汲取了灵感。

沿着RdRp抑制剂的路线，人们发现了GS441的前药GS5734，这种分子对猫腹传也有明显作用。 2020年，被称为“瑞德西韦”（Remdesivir），广为人知；默克公司的 Molnupiravir（或译为 Monupiravir）也是一种 RdRp 抑制剂。实践证明，无论是瑞德西韦还是莫努匹拉韦，都没有很好的抗冠状病毒作用。

沿着以GC376为代表的3CL抑制剂的路线，辉瑞终于发现了Paxlovid联合疗法。

明星新药诞生

Parklowerd的研发并非白手起家，而是辉瑞研究人员翻阅旧论文的结果。

2002年底，“非典型肺炎”（SARS）爆发，全球制药公司也纷纷研发针对SARS冠状病毒的特效药，其中辉瑞公司研发了候选药物2003年的药物 代号PF-00835231的药物，在准备临床试验时，随着SARS疫情得到控制而搁置。

17年后，新冠疫情爆发。 2020年3月，辉瑞和BioNTech在研发mRNA COVID-19疫苗的同时，也开始了口服药物的研发。研究人员发现，PF-00835231与“SARS”病原体SARS-CoV的结合位点也存在于新型冠状病毒SARS-CoV-2中，这意味着PF-00835231可能对新型冠状病毒同样有效（试验证明确实如此），但静脉剂型过于笨重，因此辉瑞决定将其改造成口服剂型。

PF-00835231富含氢键，口服后不能被胃吸收。因此，难点在于：在不改变药物抗病毒特性的情况下，消除氢键，保证药物的活性。辉瑞团队大胆巧妙地使用三氟乙酰胺来提高药物的生物利用度。

到2020年7月22日，适合口服给药的候选新药诞生，2020年9月1日，在实验大鼠体内进行药代动力学研究，结果公布后，确定代号为PF-07321332的候选药物为辉瑞口服药物的最终研究成果。 [12]

PF-07321332 被命名为 Nirmatrelfir。

2021年11月2日，辉瑞研究团队在Science在线发表了辉瑞口服药物PF-07321332的完整研究论文[13]；两周后，11 月 16 日，辉瑞将尼马曲韦和利托那韦合并，命名为 Paxlovid，并向 FDA 申请紧急使用授权。

组合原理是：Nematevir可以抑制新冠病毒蛋白的合成，但药物会被肝脏中一种叫做CYP3A4的酶迅速降解。此时需要使用利托那韦抑制CYP3A4的活性，然后将奈马韦的血药浓度维持在一定水平[14]，以保证治疗效果，每日两次。

2021 年 12 月 22 日，Pacloviride 成为首个获得 FDA 紧急批准的 COVID-19 口服药物。

在获批前的11月18日，美国政府以52.9亿美元的价格向辉瑞公司订购了1000万个疗程[15]； 2022年1月4日，辉瑞追加1000万疗程订单。 [16]

我们先算一算：一盒多氯韦胺是一个疗程，也就是口服五天的剂量，包括五粒（每每天服用两次的板），每次两个 150 毫克奈马特韦和一个 100 毫克利托那韦。也就是说，每个疗程需要服用奈马韦1.5g和利托那韦1g。因此，美国政府2000万个疗程的订单总共需要30吨奈马特韦。这只是成品的比例，并不是所有步骤的原材料。

一座山让一座山过去，辉瑞接下来要解决的问题是：如何量产多氯韦胺。

中国哪里造

30吨药是不是太多了？

2020年7月，美国政府首次向辉瑞公司下订单采购mRNA COVID-19疫苗，规模高达1亿支剂量 [17]。相比之下，2000万个疗程的口服药似乎不算多。但对于辉瑞来说，这显然并不容易。

辉瑞在接到第二笔订单后表示，即使加速，第一批1000万份订单要到2022年6月才能交付，第二批订单将于2022年6月交付。1000万个疗程的批次交付时间为9月[16]。在 2022 年摩根大通制药年会 (JPM) 期间，辉瑞 CEO Albert Bourla 披露了更详细的产能和交付进度：2022 年第一季度可生产 600 万至 700 万个疗程，到第二季度末当年一季度，帕洛韦利总产量将达到3000万个疗程，年底将达到1.2亿个疗程。 [18]

Cosmic Pharmaceuticals Pfizer遇到了哪些问题？

Pacclovir 包含两种成分：nematevir 和 ritonavir。国科浩德技术团队发现，从专利分布和目前的市场情况来看，利托那韦的制造难度并不大。

利托那韦最早由雅培的子公司雅培人寿开发。 1996年，FDA批准利托那韦注射液和胶囊用于治疗HIV感染[19]，2013年，雅培生命拆分为新公司Abbvie，继承了利托那韦的专利，生产了利托那韦片剂“Adgeway”。

在 COVID-19 大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（即抗 HIV 联合药物“Kalitra”）被用于 COVID -19治疗试验[20]，但效果有争议。到2020年10月，牛津大学、英国国立卫生研究院等机构在《柳叶刀》杂志发表论文称，随机对照、开放标签平行试验表明，克力芝对新冠患者无特殊疗效。 [21]

利托那韦的专利已于2017年到期[22]，国内外多家公司已做出相关仿制药。中国国家食品药品监督管理局官方网站。报道称，国内生产利托那韦原料药（上海迪赛诺）、口服液（厦门万全万特）和片剂（江苏宣泰）的药企共有3家。

来源丨国家食品药品监督管理总局官网

公告信息显示，只有歌礼制药通过宣泰药业生产利托，年产量Navi 的容量可以达到 5.3 亿片 [23]。宣泰药业的上游来自森宣药业，其设计产能为230吨/年。供应链人员告诉国科硬科技，70%的利托那韦中间体市场由森轩药业提供。虽然利托那韦的价格从2021年的400元/公斤涨到2022年底的11000元/公斤，价格不菲，但供应不成问题。

Nimatevir 是不同的。对于全球制药公司来说，制造奈马特韦是一个新课题。

美联社援引辉瑞官方专家的话说，帕洛韦（主要是奈马特韦）的生产就像搭积木一样，关键原材料分布在不同的地区，制造商涉及10多个国家的20多个地点，生产周期最初需要9个月，然后缩短到7个月。 [24]

奈玛特威遇到的困难不仅是繁琐的生产步骤，还有供应链。 《科学》专栏作家Derek Lowe指出，这条生产链可能存在很多问题：

很多生产环节都涉及到Boc基团，即di-tert-碳酸二丁酯（DIBOC），但DIBOC的产能就没那么多了，因为它的上层原料是叔丁醇钠，需要用叔丁醇和金属钠合成。 [25]

这是包括美国在内的大多数国家遇到的上游供应链瓶颈：钠金属不够用。

生产金属钠需要大规模的电积工业。 2020年全球金属钠产能约为16.05万吨。其中，中国装置产能为13.25万吨。仅中盐化工金属钠产能就达6.5万吨，占全球产能的40.5%。 [26]

“从本质上讲，如果你追溯任何药物的生产，一直到最早阶段，你几乎总能找到一大堆离岸供应商.他们大多是中国人，但也有一些印度人和其他民族。” Deke Law在他的专栏中指出，“美国已经没有这样的能力了，因为让别人做会便宜很多。”[25]

那么，中国原材料和成品的供应情况如何？

“神药”难做

< p style="text-align: justify;">辉瑞公司在《科学》杂志发表的一篇论文显示，该公司在实验室合成了150g的奈马特韦。下图是论文给出的方法，至少需要8步——

来源丨"科学"[5]

根据以上步骤，关键原材料包括以下内容：

按辉瑞2022年1.2亿疗程需求估算奈马特韦（PF-07321332）关键原料及供需情况。制表丨果壳硬科技团队，数据来源丨国泰君安证券[27]

可以发现，若辉瑞2022年规划产能为1.2亿疗程，仅中国的原材料供应就可以满足60%以上的需求。少量供应缺口集中在关键原材料SM1和SM2，下文将分别讨论。

我们先来看SM1。民生证券研报指出，制造克级SM1的总良品率为86%，高于生产公斤级的66%，但产业化难度较大，生产实践仍需采用公斤级制造工艺。后者需要-120℃的工业级低温和溴乙腈原料，因此生产难点在于超低温生产条件和氰化物原料的资质壁垒。 [28]

不过，一位要求匿名的化工行业人士告诉国科哈德技术团队（ID：guokr233），在化工园区，大型药企与地方政府的关系通常很好。 “对于新冠特效药等项目，地方政府会一路开绿灯，环评和安评不会出现大问题。”因此，必要时，经济利益应该能够驱动。国内供应商将充分弥补现有缺口，满足T13产量。

再看看SM2。 SM2的制作难度小于SM1。虽然目前直接供应不足，但按照今年Nematervir的总需求量计算，SM2中间体羧酸酐的需求量约为454吨/年。目前该原料的供应量为270吨/年，拟建产能超过1000吨[27]。也就是说，SM2基本不存在供货问题，只看在建的生产线何时量产。

当然，以上反应产率和供应链需求只是相关研究机构根据辉瑞官方文件计算得出的。这些是理想条件，实际生产工艺可能会有很大差异。

某高校化学工程研究员告诉国科哈德技术团队，目前国内的舆论是根据辉瑞2021年11月发表的论文推测和拼凑的结合奈玛特威的供应链，实际生产过程可能与辉瑞给出的工艺不同，不排除辉瑞开发出更好工艺的可能。

"科研论文给出的收率不可信。"前述匿名业内人士还指出，专利申请人所使用的真实原料可能隐藏在“包括但不限于”“XX”等含糊不清的描述性语句中，因此完全按照专利仿制产品的效果化工行业的规范不够好。”一般情况下，你要生产的产品，专利和论文中是不会给出实际生产过程的。论文中核磁、质谱等验证数据真实，但合成过程中的关键技术（如分段加热、加成顺序等）可能有所隐瞒，尤其是对不着重于合成的文献process." 文献通常会给出一个可以实现合成路线的条件，研发人员一般可以通过优化达到较高的收率。

"当的工艺路线做药和最终在工厂生产的过程可能有很大的不同。”上述化工研究员表示，化工从研发到生产药物，过程会“滚动优化”，他告诉硬壳科技团队，“最终目标是实现大量可重复合成。”

目前，国内已有多家企业在尝试优化Nematevir的生产工艺中间体。国家知识产权局官网显示，多家中国公司Nematevir优化工艺的专利均处于公示期。

总之，中国生产奈马特韦的实力毋庸置疑，但化工行业的非金融从业者只能通过供应链来讨论公开信息显示，引导投资要更加谨慎。

但是，如果原材料供应充足，生产能否顺利进行并及时供应呢？

紧身 3CL

3CL蛋白酶抑制剂的故事始于猫，在Nematvir之后成名。 3CL抑制剂的道路上挤满了摩拳擦掌的药企，让3CL新冠药物的研发显得格外拥挤。

这里是硬科技团队未完全统计的3CL新冠药物研究信息——

制表丨果壳硬技术团队，来源丨公开信息

事实上，辉瑞还同步研发了另一种3CL蛋白抑制剂Lufotrelvir（nematevir的磷酸盐前药，代号PF -07304814 )，但辉瑞年报显示该研究已于2022年2月终止。

上表3CL新冠药物的研发进展为非常快，比如3CL新冠药物恩西瑞韦（Ensitrevir，代号S-217622，商品名Xocova）在2022年11月22日获得日本厚生劳动省紧急使用授权。 [29] 成为全球第二个3CL新冠药物，已在国内递交申请，等待药监局审批。

国内的先声药业和众生药业已经开始了III期临床试验，两者都具有与盐野义相同的优势：可以单药直接口服，没有利托那韦的帮助。据消息，先声药业的3CL新冠药物将于2023年2月获批。2023年，我们预计将在中国市场看到至少4款3CL新冠药物。

市场竞争来临。尽管辉瑞预计 2022 年 Pacloviride 的销售额将达到 220 亿美元，但业绩不一定能用计算器计算。

辉瑞已在中国找到代工下单，并与MPP签署协议，授权中低收入国家36家药企携带出仿制药[30]。但是，仿制药的低收入和中等收入国家市场不包括中国。

现实是——好运不会�与辉瑞公司。

因为它可以将高危患者的住院率降低89%，死亡率降低88%[31]，在2022年第一季度， paclovir 将在世界各地被使用 De 热切期待。据杜克大学全球健康创新中心数据显示，全球多个国家已向辉瑞订购帕洛韦。截至2023年1月6日，全球Pacloviride订单总数超过4818.6万个疗程。 [32]

截至2023年1月6日各国购买新冠口服药物数量，来源丨杜克大学全球健康创新中心[32]

看来辉瑞的新冠口服药供不应求。不过，点多少是一回事，拿到多少又是另一回事。多重因素影响了辉瑞新药的销售增速。

首先，它太贵了。

再生元鸡尾酒抗体疗法REGEN-COV（casirivimab+imdevimab）定价为2100美元/剂，默沙东口服药物Molnupiravir定价为700美元/疗程治疗方面，与这些昂贵的新冠药物的前辈相比，辉瑞多氯韦胺定价为529美元/疗程（根据美国政府首批采购价格），算得上“更便宜”[37]，但还是老百姓难以承受的价格，政府要权衡再购买。

政府订购数据证明，根据杜克大学全球健康创新中心的统计，到2023年1月6日，美国政府订购了全球最多，总量达到2370万个疗程，9个月增加370万个疗程，相比2022年4月的2000万个疗程；其次是英国275万个疗程，与2022年4月相比，英国政府下达的订单数量没有变化。

只要辉瑞坚持高价，Parklowerd的销售数据就不会太好。值得一提的是，药品专利池（MPP）执行董事查尔斯·戈尔估计，帕洛韦利的成本仅为每疗程20-25美元，未来可能会降至每疗程10美元。 [38]

其次，用药要求有些特殊。

在说明书中，辉瑞公司建议患者在诊断后出现症状后五天内服用帕洛维特 [39]，但 NPR 援引健康专家的话说，由于医生在开处方前，需要考虑患者常用药物是否与帕洛韦胺发生相互作用（如利托那韦可引起肝损伤[40]），这使得部分患者无法按要求及时服药。

即使患者符合用药标准，也可能是因为预约不到，医生拿不到处方，或者附近的药房没货拿到方子就囤货，造成“没时间用”，不用就闲置的困境。[41]

2023年1月的一篇文章，《自然》杂志援引医学数据机构Airfinity的一份报告称，在英国，只有约0.5%的COVID-19患者的医生开出了帕洛韦处方，而在美国这一比例约为13%[42]< /p>

第三，产能真的上不去。

辉瑞开始产能准备2021年6月，2021年9月生产第一批巴洛韦[24]，杜克大学全球健康创新中心数据显示，截至2022年4月上旬，巴洛韦总订单量de为2882.2万个疗程，到2023年1月上旬，订单量达到4818.6517个疗程。 [32]

截至2023年1月6日，各种新冠口服药物和单克隆抗体药物的销售额，来源丨杜克大学全球健康创新Center[32]

虽然辉瑞已经向多家中国CDMO企业下单，MPP也授权36家企业进行仿制[31]，但在2022年上半年，帕洛韦将主要在富裕国家销售（而且还远远不够），至于仿制药，据无国界医生组织估计，可能要到2023年才能上市。 [43]< /p>

但这可能正是辉瑞的目标。

从产能爬坡，到价格，再到全球布局，Parklowade将重复疫苗的故事：科技只能眼睁睁看着世界遭受巨大差异经济实力、医疗资源、企业利益、认知水平，陷入又一轮的不平等，无法改变。

终点还没到

唯有团结起来，回归常识，人类才能迎来真正的黎明。

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